비알코올성 지방간질환 환자에서
당뇨병 조기예측 및 치료 길 열린다!

- 당뇨병발생 조기예측 및 중재 표적 단백질 ATF3 발굴 -
◇ 비알코올성 지방간 환자에서 당뇨발생율 크게 증가
◇ ATF3 발현이 증가하는 사람에서 지방간 및 당뇨 발생률 증가
◇ 생체 내 ATF3 발현 중재통한 지방간 및 당뇨병 발생 예방 효과 확인

□ 질병관리본부(본부장 정기석) 국립보건연구원(원장 박도준) 김원호 박사 연구팀(연구기획과·대사영양질환과)은 당뇨 전단계 고위험군에 속하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)* 자에서 당뇨병을 조기에 예측하고 중재할 수 있는 표적 단백질로 ‘활성전사인자(ATF3)’**을 발굴하였고, 이 ATF3 단백질을 질환 발생 모델에서 직접 조절함으로 지방간 및 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 최초로 규명했다고 밝혔다.
* 비알코올성지방간질환 : NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)(붙임2)
** ATF3 : 활성전사인자 (activating transcription factor) 3, 유전자발현조절인자

○ 이번 연구 결과는 내분비대사 및 간질환 분야의 세계적 권위지인 “저널 오브 헤파톨로지”(Journal of Hepatology; 영향력지수 IF 10.590) 인터넷판 4월 4일자로 우선 게재되었다.

○ 당뇨병은 우리 몸속에서 당을 분해시키는 능력이 떨어져 혈액 속의 당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증(심뇌혈관질환, 신장질환 등) 발생의 주요 원인질환으로
- ‘13년 기준 우리나라 30세 이상 성인 유병률이 11.9%(320만명)에 이르고, 전단계 고위험군인 공복혈당 장애 유병률은 24.6%(660만명)에 이르는 질병으로 파생되는 경제·사회적 손실이 매우 큰 질환이다(붙임1)(‘15년 Fact Sheet, 질병관리본부)

○ 한편, 우리나라 당뇨병 환자들의 혈당 조절율은 26.9%에 불과한 것으로 나타나고 있어 당뇨병은 한번 발생하게 되면 회복이 불가능한 질병으로 여겨지고 있다.

- 따라서, 당뇨병은 발생 전단계 고위험군에서의 예방관리가 매우 중요하며, 이를 위해 당뇨병 발생을 사전에 예측하고 중재할 수 있는 타겟 지표 발굴이 중요

□ 이번 연구는 최근 들어 당뇨전단계 고위험군으로 여겨지고 있는 NAFLD환자에서 당뇨병 발생의 원인단백질로 ATF3를 처음으로 발굴하여, 이를 생체 내에서 직접 제어·중재함으로 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 처음으로 확인한 연구결과이다.

○ 우리나라에서 지방간은 지난 20년간 약 3배 이상 증가하였고, 특히 비알코올성 지방간질환 발생률이 서양과 유사한 약 30%에 이르고 있고,

- NAFLD 환자는 간 질환으로 인한 사망률 또는 제2형 당뇨병, 비만, 대사증후군 등을 통한 심혈관질환 발생 위험도가 높음에도 불구하고 효능이 입증된 치료제는 없는 실정이다.

- 따라서, NAFLD 고위험군에서의 당뇨병 발생 조기예측 및 진단을 위한 타겟 지표 발굴을 통한 사전 제어·중재 및 치료가 무엇보다 필요하다 하겠다.

□ 연구내용
○ 비만성 당뇨질환 모델 이용 연구 결과
- 인간의 비만성 제2형 당뇨병과 매우 유사한 동물모델(ZDF* 랫트)을 이용 인슐린 저항성, 당분해 능력 감소, 지방간 축적과 함께 스트레스 기인 유도 단백질인 ATF3 발현이 크게 증가함 확인하였다.
* ZDF rat : 식이억제유전자 (렙틴, leptin) 수용체(리셉트) 결핍에 따른 대사이상을 통한 비만기인 당뇨병 발생 동물모델

- 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 억제하기 위해 ATF3에 대한 특이 에스아이 알엔에이(siRNA)를 제작하여 생체 내 전달시스템(delivery system)에 탑재하여 주사를 한 결과 지방간, 인슐린저항증, 당분해 능력 감소 등이 크게 억제됨을 관찰하였다(그림 1).

○ NAFLD 환자 임상코호트 기반 연구결과
- 한편, 연구팀은 한국인 비알코올성 지방간 환자 임상코호트 시료 및 정보를 분석한 결과, 비알코올성 지방간을 가진 환자에서 당뇨병 관련 생화학적 지표들이 증가를 하였고 (그림 2A&B), 당뇨병 발생율도 38.4%로 정상인의 12.4%보다 3배가 높은 것으로 나타났다(그림 2C).

- 또한, ATF3 발현이 NAFLD 환자군에서 높게 나타났고, 지방간 발생 초기단계부터 증가하였고, 이 ATF3 발현 증가는 당뇨병 관련 주요 생화학적지표 증가와 일치함을 확인하였다(그림 3).

- 한편 한국인 지방간 환자의 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 좀 더 확인하기 위해 우리는 서양인의 지방간 환자에서 ATF3 발현과 당뇨병 상관성을 분석한 결과 동일하게 ATF3 발현과 지방간 및 당뇨병 발생이 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다(붙임 3, 그림 2).
□ 이번 연구는 “당뇨전단계 고위험군으로 여겨지는 NAFLD 환자들에서 증가하는 ATF3가 지방축적 초기 단계에서부터 환자의 간에서 높게 발현되고 있고, 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 제어한 결과 지방간 발생 및 당뇨병 발생이 크게 억제되는 것을 처음으로 확인”한 것으로 향후 당뇨병 발생 조기 예측 및 진단에서 치료에 이르기까지 임상활용가능성이 매우 높을 것으로 평가되고 있다.

○이에 연구팀은 발굴된 ATF3가 실제 당뇨병 발생 전단계 고위험군에서 당뇨병 발생을 조기에 예측하고 진단할 수 있는지? 나아가서는 조기 중재 및 치료 타겟 지표로서의 역할을 규명하기 위해 정상인, 비만(NAFLD)환자, 당뇨병 환자, 당뇨병성 합병증 환자 등의 혈액을 이용 그 활용가능성 및 효과성을 밝히는 연구를 수행 중에 있다.

 

[보건복지부 2017-04-07]